晚期结直肠癌治疗全面迈入双免疫时代，李进教授细解CheckMate-8HW新成果，为肠癌患者提供新福音

近年来，免疫治疗逐渐成为引领结直肠癌（CRC）治疗革新的重要创新手段之一，尤其是在转移性微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结直肠癌患者这一免疫治疗优势人群中，但在当前 PD-1 单药标准治疗下，MSI-H/dMMR 仍存在未满足的需求。2025 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）大会上，全球首个探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在MSI-H/dMMR mCRC 患者中作用的确证性 Ⅲ 期研究——CheckMate-8HW 更新重磅数据，首次证实双免治疗获益显著优于单免治疗，进一步明确了前者的全新标准治疗地位，为结直肠癌患者的「肠」安之路再添新机。值此契机，特邀该研究的中国主要研究者、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长李进教授进行专访，围绕 MSI-H/dMMR CRC 治疗领域进展、CheckMate-8HW 研究数据和临床启示，以及 CRC 治疗未来发展前景等热点问题分享观点和经验。

Q1：最近几年结直肠癌治疗领域发展很快，尤其是 MSI-H/dMMR 类型患者的治疗，您能不能介绍下这一类患者的治疗取得了哪些进展？

MSI-H/dMMR 型 CRC 患者目前占全部 CRC 患者的 5% 左右^[1]，该类型属于 CRC 中的特殊群体，治疗手段和错配修复完整（pMMR）CRC 患者不同，具体表现为对于免疫治疗较为敏感。

具体在 mCRC 领域中，CheckMate-142 研究初步探索了双免疫方案是否可为 MSI-H/dMMR 患者带来良好疗效和长期生存。结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O + Y）一线治疗的客观反应率（ORR）高达 71%，且毒性较低，和化疗相比具有优势^[2]。在此基础上，确证性 CheckMate-8HW 研究应运而生。结果显示，「O + Y」双免疗法用于 MSI-H/dMMR mCRC 患者一线治疗疗效卓越，和化疗相比可显著降低患者疾病进展或死亡风险，结果令人振奋。同时方案显示出良好的安全性，为 MSI-H/dMMR 患者提供了非常有效且毒性可耐受的治疗选择^[3]。

 

Q2：您刚才提到的CheckMate-8HW研究对晚期结直肠癌患者特别重要。作为该研究的中国主要研究者，您能否介绍一下它的具体数据？这些数据反映了双免方案在作用机制上的哪些优势？

很荣幸作为研究的中国主要研究者来共同参与CheckMate-8HW 研究的开展。CheckMate-8HW 是一项在 MSI-H/dMMR mCRC 患者中开展的随机、多中心、开放标签 Ⅲ 期临床研究，旨在 MSI-H/dMMR mCRC 患者中评估「O + Y」双免对比免疫单药（O），或比化疗方案的疗效与安全性，主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）评估的双免对比化疗（一线），及双免对比单免（所有治疗线）的无进展生存期（PFS）（图 1）。

图 1. CheckMate-8HW 研究设计^[4]

从 2024 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）会议公布的数据来看，双免组的中位 PFS 尚未达到（NR），而化疗组仅为 5.9 个月，「O + Y」双免方案将疾病进展或死亡风险显著降低 79%（HR 0.21，95% CI 0.13～0.35，P < 0.0001），两组 2 年 PFS 率分别是72% vs 14%（图 2）^[3]。这是首次在 Ⅲ 期研究中证实双免疫联合疗法对比标准化疗在 MSI-H/dMMR mCRC 一线治疗中可为患者带来显著临床获益，展现了双免方案巨大的临床应用潜力。

图 2. O + Y 双免治疗组与化疗组 24 个月时的 PFS 结果^[3]

2025 年 ASCO GI 会议进一步公布了双免方案「O + Y」和免疫单药「O」的对比结果，数据显示研究最短随访时间为 16.7 个月，两组的中位 PFS 分别是 NR vs 39.3 个月，「O + Y」双免组将疾病进展或死亡风险降低 38%（HR 0.62，95% CI 0.48～0.81，P = 0.0003）（图 3）^[4]。最新数据中，「O + Y」双免组的 ORR 也得到显著提升，两组分别为 71% vs 58%（P = 0.0011），数据结果令人震撼。

图 3.「O + Y」双免治疗对比免疫单药「O」队列 PFS 结果^[4]

基于 CheckMate-8HW 研究的优异成果，2024 年 10 月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准「O + Y」双免方案治疗晚期 MSI-H/dMMR CRC 的一线适应证。值得注意的是，这是全球范围内双免方案在该适应证上的首次批准，显示出我国药品审评审批的开放性和前沿性，体现以患者为中心的理念。

CheckMate-8HW 研究取得如此卓越的结果，与双免协同作用机制密不可分。从肿瘤免疫调控机制来说，CTLA-4 主要作用于免疫细胞激活的早期阶段。CTLA-4 表达于树突细胞（DC）和调节 T 细胞（Treg）表面，抑制 T 细胞的过强活化和增殖。抑制 CTLA-4 通路后，CD8 阳性 T 细胞可大幅增殖、活化；而 PD-1 作用于免疫反应的晚期阶段，可结合于 T 细胞表面的 PD-L1，阻断 T 细胞和肿瘤细胞结合，从而恢复增殖、活化后的T细胞对肿瘤的识别，促进其对肿瘤细胞的杀伤。因此，CTLA-4 和 PD-1 的抑制剂联合应用可协同增效，具有高效持久的抗肿瘤作用^[5,6]。

 

Q3：之前的研究已经显示双免方案整体安全性可耐受。结合 CheckMate-8HW 研究最新的安全性数据，您认为临床医生在使用联合免疫方案时应注意哪些要点？

在安全性方面，CheckMate-8HW 研究显示「O + Y」双免方案的安全性良好，未发现新的安全信号。2024 年 ASCO GI 报道数据显示双免方案的 3/4 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率低于化疗，两组分别为 23% vs 48%[3]。2025 年 ASCO GI 报道数据中，「O + Y」双免组显示出与免疫单药治疗组一致的可控安全性，两组 3/4 级 TRAE 发生率分别为 22% vs 14%，未发现新的安全性信号。双免组 3/4 级治疗 TRAE 发生率与 2024 年公布的双免对比化疗的安全性数据相似（表 1）[4]。

表 1.「O + Y」双免治疗组与免疫单药组治疗相关 AEs而在实际的临床应用中，临床医生则需要科学地应对不良反应。在临床应用时应首先注意预防，通过基线检查识别高危因素，预测哪些患者可能会发生免疫相关不良事件（irAE）。其次，做好患者教育，强调临床症状以早期发现、早期报告 irAE。此外，治疗过程中需要密切观察和动态随访，关注新发症状，做好诊断和鉴别诊断，以早期发现 irAE，并避免严重 irAE 的发生。一旦发生 irAE，应及时评估分级，根据不同分级采用相应干预策略，通过使用激素、降低剂量等措施进行治疗。

Q4：现在「O + Y」双免疫方案主要用于晚期结直肠癌，您认为这一方案在结直肠癌中还有哪些值得探索的方向？

目前在 CRC 领域，对新辅助治疗的探索正在不断深入。特别是直肠癌患者涉及保器官的治疗目的，在保证疗效的基础上是否可以豁免手术或缩小手术范围始终是临床中关注的热点。如果通过药物治疗使病灶显著缩小，同时通过放疗等局部手段进行辅助，达到完全缓解则有望实现保留器官。NICHE-2 研究已经显示出双免方案用于新辅助治疗，在病理缓解方面的优异结果，该研究探索了 dMMR 局部晚期结直肠癌患者接受「O + Y」双免新辅助治疗的疗效，3 年随访结果显示主要病理缓解（MPR）率达到 95%，病理完全缓解（pCR）率达到 68%，3 年无病生存（DFS）率高达 100%^[7]。由此可见，未来可能大多数 dMMR 患者不需要手术，有望通过免疫等治疗方案实现保器官、保功能的治疗目的，使患者享受到先进治疗带来的多方面获益。

此外，关注占 CRC 人群绝大多数的 pMMR 患者也是十分必要的。此类患者接受化疗联合靶向治疗的有效率为 50% 左右，中位 PFS 约 8～10 个月^[8]。在这类患者中，化疗基础上联合双免疫方案是否可进一步提升疗效？应在何种情况下联合双免疫方案？这些问题仍有待探索。未来，我们期待更多高质量研究深入攻坚，为患者带来更优的治疗策略。

 

Q5：您作为结直肠癌领域深耕多年的临床专家，同时又是上海高博肿瘤医院的院长，可否请您分享一下如何进行 CRC 领域的多学科诊疗（MDT）团队建设，以及如何开展 CRC 领域全球多中心随机对照研究？

MDT 综合治疗已经是公认的肿瘤诊疗常规模式，在上海高博肿瘤医院也是目前最重要的治疗策略之一。尤其是对于那些病情复杂或缺乏标准治疗的患者，MDT 能够使患者得到最佳治疗。高博医院要求每位患者入院 7 天内需要进行主治医生主导、上级医生监察的 MDT 讨论，初步达到治疗共识，另外可以通过讨论取长补短，不同科室医生相互学习，将 MDT 理念贯穿于患者治疗过程中。对于 7 日内没有得到诊断或需要进行方案变更的疑难病例，需要进行高级职称医师主导的 MDT 讨论，这是第 2 层级 MDT 讨论。对于需要进行重大方案调整的患者，需要进行各学科教授共同参与的第 3 层级 MDT 讨论。

在开展临床研究方面，研究者综合能力的培养非常重要。我们不仅需要提升专业能力，还要培养影响力，锻炼沟通与协作能力。也只有汇聚更多同行共识，推动更多高质量临床研究的出现，才能不断开拓出结直肠癌以及其他瘤种新的治疗可能。

总结「O + Y」双免方案令人惊艳的整体疗效和广泛的获益人群，将患者获益提升到新的高度，同时也重塑了 mCRC 治疗格局，有望树立 MSI-H/dMMR mCRC 一线治疗新标准。未来，期待双免治疗联合疗法在结直肠癌不同治疗阶段以及更多肿瘤类型的治疗中持续深入探索，并累积更多真实世界数据，为广大肿瘤患者带来更大获益

 

参考文献

[1] Venderbosch S, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res. 2014;20(20):5322-30.

[2] Lenz HJ, et al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) in patients (pts) with microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): 64-month (mo) follow-up from CheckMate 142. 2024 ASCO GI 97.

[3] Lenz HJ, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW. 2024 ASCO GI 3503.

[4] Andre T, et al. First results of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) from CheckMate 8HW. 2025 ASCO GI LBA143.

[5] Seidel JA, et al. Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 Therapies in Cancer: Mechanisms of Action, Efficacy, and Limitations. Front Oncol. 2018:8:86.

[6] Kudo M. Scientific Rationale for Combination Immunotherapy of Hepatocellular Carcinoma with Anti-PD-1/PD-L1 and Anti-CTLA-4 Antibodies. Liver Cancer. 2019;8(6):413-426.

[7] Chalabi M. Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2.2024 ESMO LBA24.

[8] Venook AP, et al. Effect of First-Line Chemotherapy Combined With Cetuximab or Bevacizumab on Overall Survival in Patients With KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(23):2392-2401.

 

专家介绍

李 进 

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 院长

同济大学东方医院 终身教授

出诊安排：每周一下午、周四上午、周六上午

主任医师/教授/博士生导师

擅长领域

主攻消化道肿瘤，擅长消化道恶性肿瘤的分子靶向与免疫治疗、肿瘤新药临床研究、组织复杂实体肿瘤的多学科诊治讨论。

社会任职

亚洲肿瘤联盟(FACO)主席中国临床肿瘤学会(CSCO)前理事长中国药促会抗肿瘤临床研究专委会主任委员国家卫生健康委能力建设和继续教育中心副主任委员北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事长中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员中国临床肿瘤学会人工智能委员会候任主任委员中国医学继续教育学会腹部肿瘤委员会副主任委员上海外高桥细胞与基因治疗产业联盟理事长《Cancer Science》副主编

 

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/klGQozqgwS_iPQM_1_a1ZQ

内容来源 | 丁香园肿瘤时间

审核 | GINO